過度活躍的免疫反應可導致自身免疫性疾病，包括炎癥性腸病、牛皮癬、類風濕性關節炎和多發性硬化癥。

威爾康奈爾醫學院的科學家們發現了哺乳動物調節免疫系統的兩條關鍵途徑之間以前未知的聯系——這一發現影響了我們對慢性炎癥性腸病(IBD)的理解。這種疾病嚴重影響了美國200多萬人的健康和生活質量。

免疫系統有許多途徑來保護身體免受感染，但有時過度活躍的免疫反應會導致自身免疫性疾病，包括IBD、牛皮癬、類風濕性關節炎和多發性硬化癥。白細胞介素-23 (IL-23)是一種抵抗感染的免疫因子，但也與許多炎癥性疾病有關。然而，為什么IL-23有時是有益的，有時卻成為慢性疾病的驅動因素，這一點尚不清楚。

在發表在《自然》雜志上的這項研究中，研究小組發現IL-23作用于第3組先天淋巴樣細胞(ILC3s)，這是一種免疫細胞家族，是腸和肺等粘膜組織的第一道防線。作為回應，ILC3s增加CTLA-4的活性，CTLA-4是阻止免疫系統攻擊身體和有益腸道微生物群的關鍵調節因子。這種相互作用關鍵地平衡了IL-23的促炎作用，以維持腸道健康，但在IBD中受損。

研究結果表明，ILC3s是IL-23驅動的炎癥反應和腸道免疫調節檢查點之間的關鍵聯系。它還為如何利用這一途徑對抗癌癥和減輕癌癥免疫治療的嚴重副作用提供了線索。

資深作者Gregory Sonnenberg博士說:“我們驚訝地發現，控制健康、免疫和炎癥的這兩種主要免疫途徑之間存在意想不到的聯系。到目前為止，大多數關于CTLA-4的研究都集中在T細胞上，這是另一種免疫細胞。通過發現IL-23對il - c3的選擇性上調，這表明我們應該更廣泛地考慮這些途徑，以開發更具選擇性的治療方法。”

當炎癥失控時

論文一作Anees Ahmed博士說:“IL-23通常在腸道中提供組織保護，但在慢性炎癥性疾病中發生了一些變化，這使得IL-23成為組織病理學的關鍵驅動因素，這就是我們決定研究的內容。”

研究人員使用單細胞RNA測序來研究IL-23對健康腸道中不同類型免疫細胞的影響。該分析顯示，健康腸道中的IL-23可在ilc3中激活CTLA-4通路。然后他們發現，阻斷這些細胞中的CTLA-4通路會導致嚴重的腸道炎癥。

為了看看他們的結果是否適用于人類，研究人員求助于吉爾羅伯茨研究所活細胞庫，其中包括來自IBD患者和健康個體的未鑒定樣本。Sonnenberg博士說:“這種獨特的資源使我們能夠快速確認我們在小鼠中的發現與IBD患者相關。”

然后，他們通過與Robbyn Sockolow博士的合作，在患者身上驗證了這一發現。Robbyn Sockolow博士是臨床兒科教授，也是威爾康奈爾醫學院兒科兒科胃腸病學、肝病學和營養學主任，也是紐約長老會科曼斯基兒童醫院和高級消化護理中心的兒科胃腸病學家。

與Sockolow博士一起，他們發現了證據，表明這種新的免疫途徑存在于健康的人類腸道中，并在IBD患者的炎癥腸道中受損。Sockolow博士說:“這可能為IL-23為什么成為人類IBD腸道炎癥的驅動因素提供了一個新的解釋。”

對癌癥和相關免疫治療的影響

這項研究還表明，這一途徑可能被用來對抗癌癥，并可能解釋為什么接受某些免疫治療藥物的人經常會出現腸道炎癥的副作用。阻斷CTLA-4的免疫治療藥物被用來解除免疫系統的“剎車”，使其能夠對抗癌癥。這些新的結果提示CTLA-4作用于ILC3細胞和其他相關的先天或先天樣淋巴細胞在抗癌中應該被考慮。此外，該研究表明，阻斷CTLA-4對ilc3的作用可能導致嚴重的腸道炎癥，從而導致患者停止癌癥治療。

在將這些發現應用于新的治療方法之前，還需要進行更多的研究。Ahmed博士說，最終有可能開發出更有針對性的治療方法，避免腸道中的ILC3s，或同時阻斷IL-23。他說:“在未來，我們可能能夠找到在特定免疫細胞中選擇性阻斷CTLA-4或IL-23的方法。如果我們能做到這一點，就可能在抗癌方面取得突破，同時保護腸道免受炎癥的侵害。”

這些發現也可以長期應用于開發一系列已知由IL-23介導的自身免疫性疾病的新療法。Sonnenberg博士說，針對IL-23的藥物已經存在，我們可能會開發出不完全阻斷IL-23的下一代療法，因為它仍然需要對抗感染，而是控制IL-23驅動的慢性炎癥性疾病的潛在機制。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240613035941565.htm）