poly-ICLC與基于樹突狀細胞的免疫治療疫苗聯合使用，有望成為致命腦癌患者的治療方法。

加州大學洛杉磯分校健康約翰遜綜合癌癥中心的研究人員已經確定了一種聯合免疫療法，可以增強惡性膠質瘤患者的免疫反應，惡性膠質瘤是一種侵襲性的、難以治療的腦腫瘤。

發表在《Nature Communications》上的這項研究發現，將個性化樹突狀細胞疫苗與免疫增強物質poly-ICLC配對，可以增強惡性膠質瘤患者的免疫反應和T細胞的活性，并且比單獨使用疫苗更有效地提高樹突狀細胞對抗腦腫瘤的能力。

“治療惡性神經膠質瘤非常復雜，由于這些腫瘤的浸潤性和它們在大腦中的位置，這些患者的預后通常很差，”加州大學洛杉磯分校大衛·格芬醫學院的分子和醫學藥理學和神經外科學教授Robert Prins說，他是這項研究的資深作者之一。“通過提高疫苗的效力，我們希望它能在診斷為惡性膠質瘤的患者中誘導更有效的抗腫瘤免疫反應。”

樹突狀細胞疫苗是由加州大學洛杉磯分校首創的，它利用人體自身的白細胞來幫助激活免疫系統來對抗癌癥。當免疫系統檢測到外來入侵者時，樹突狀細胞通常會發出警報。

樹突狀細胞疫苗的機制

這種疫苗的工作原理是將從手術切除的腫瘤中提取的腦腫瘤蛋白抗原與從患者自身血液中產生的樹突狀免疫細胞結合起來。樹突狀細胞訓練免疫系統識別腫瘤抗原，這樣當它們被注射回病人體內時，免疫系統就會被訓練識別并攻擊腫瘤細胞。

雖然這種疫苗在治療惡性神經膠質瘤患者方面顯示出了希望，但這種治療方法并不是對所有人都有效。

為了進一步增強抗腫瘤免疫反應，研究人員考慮在疫苗中添加toll樣受體(TLR)激動劑。TLR激動劑結合并激活由樹突狀細胞和巨噬細胞表達的進化上保守的受體家族，以幫助提醒免疫系統對外來病原體。通過激活樹突狀細胞上的這些TLR，加州大學洛杉磯分校的研究小組推測，這種組合可能會增加抗腫瘤特異性T細胞的頻率和浸潤，同時降低腫瘤微環境的抑制能力。

該小組專門研究了兩種不同的TLR激動劑——poly-ICLC和resiquimod——以確定哪一種與疫苗聯合使用更安全、更有效。

研究小組招募了23名患者，年齡從26歲到72歲不等，患有WHO III-IV級膠質瘤，他們被隨機分配接受除個性化DC疫苗外的poly-ICLC、resiquimod或安慰劑。

為了確定最佳的治療組合，該團隊進行了高維單細胞分析，以了解TLR激動劑誘導的系統蛋白質組學和轉錄組學變化。這種類型的分析讓研究人員看到TLR激動劑是如何影響全身的免疫細胞蛋白的。

他們發現，與瑞奇莫德或單獨接種疫苗相比，poly-ICLC表現出了卓越的有效性，引發了更強的免疫反應。研究人員觀察到干擾素基因活性的顯著增加和免疫細胞行為的實質性改變，表明抗腫瘤活性增強。

最值得注意的是，PD-1在CD4+T細胞中的表達激增，而CD38和CD39在CD8+T細胞中的表達下降。單核細胞的數量顯著增加，而單核細胞是免疫反應的關鍵角色。

潛在影響和未來研究

研究人員還發現，這種反應與干擾素特別相關，干擾素是一種在人體防御病原體中起關鍵作用的蛋白質，在患者的外周血中可以測量到。治療后干擾素反應越強，患者存活時間越長。雖然這種關聯具有統計學意義，并表明這種治療與提高生存率之間存在潛在聯系，但該研究最初并不是為了測量這種治療的生存率而設計的。因此，作者強調需要謹慎對待這種聯合治療的真正臨床益處。

“如果進一步的研究證實了系統性干擾素激活和惡性神經膠質瘤患者存活率之間的聯系，我們可能會把干擾素激活作為一種生物標志物，”加州大學洛杉磯分校大衛·格芬醫學院皮膚科醫學助理教授、該研究的第一作者之一Willy Hugo說。“這意味著我們可以測試患者的這種特異性免疫反應，如果它很強，我們知道他們可能對TLR激動劑和樹突狀細胞疫苗治療的聯合反應良好。”

在治療后沒有或低干擾素反應的患者可以更快地進行其他治療或臨床試驗，從而節省與這種侵襲性腦癌作斗爭的寶貴時間。

該團隊還指出，將這些治療與另一種免疫療法免疫檢查點抑制劑結合起來可能是另一種有希望的方法。他們已經開始了一項新的臨床試驗，在復發性膠質母細胞瘤患者中測試這種組合，該試驗得到了加州大學洛杉磯分校腦癌研究卓越專業項目(SPORE)的支持。

神經外科助理教授、該研究的第一作者之一Richard Everson博士說:“這項研究是在尋求更有效的神經膠質瘤免疫療法方面邁出的一步，同時還開發了一種潛在的血液檢測方法，以確定患者的免疫系統是否對疫苗有反應，從而有助于對抗這種毀滅性的腦癌。”

參考文獻:“TLR agonists polarize interferon responses in conjunction with dendritic cell vaccination in malignant glioma: a randomized phase II Trial” by Richard G. Everson, Willy Hugo, Lu Sun, Joseph Antonios, Alexander Lee, Lizhong Ding, Melissa Bu, Sarah Khattab, Carolina Chavez, Emma Billingslea-Yoon, Andres Salazar, Benjamin M. Ellingson, Timothy F. Cloughesy, Linda M. Liau and Robert M. Prins, 8 May 2024, Nature Communications.


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240627070943114.htm）