在一項針對小鼠的新研究中，研究人員引入了“CHARM”，這是一種緊湊而多功能的表觀遺傳編輯器，可用于沉默整個大腦中的朊病毒蛋白。該工具為致命朊病毒疾病以及其他由無用蛋白質毒性積聚引起的神經退行性疾病的患者提供了有效的一線治療途徑。

朊病毒病是一系列毀滅性的神經退行性疾病，可導致快速發作的癡呆和死亡。它是由朊病毒蛋白PrP錯誤折疊而形成毒性聚集體導致神經元死亡引起的。

先前對小鼠的研究表明，從神經元中去除PrP可以阻止朊病毒疾病并逆轉癥狀，這表明旨在減少PrP表達的策略可能是一種可行的治療方法，即使在癥狀出現后也是如此。然而，使用現有的方法，如CRISPRoff，長期和可逆地沉默表達prp的基因，仍然是一個挑戰，需要開發一種更緊湊、有效和安全的表觀遺傳工具。

為了滿足這一需求，Edwin Neumann及其同事開發了一種緊湊的可編程表觀遺傳沉默器，稱為CHARM(偶聯組蛋白尾部用于甲基轉移酶的自抑制釋放)，它能夠通過可編程的DNA甲基化以高特異性沉默目標基因。

這種方法不需要DNA序列編輯，為破壞編碼區或剪接位點的基因組編輯技術提供了一種潛在的細胞毒性較小的替代方法。

Neumann等人的研究表明，當腺相關病毒(AAV)全身遞送時，CHARM平臺可以有效關閉整個小鼠大腦中大多數神經元中的朊病毒基因，而不會改變潛在的DNA序列。根據研究結果，該方法導致超過80%的全腦PrP表達下調，大大超過了目前公認的治療效果所需的最小下調。

此外，作者展示了創建自我沉默的CHARM編輯器的能力，該編輯器在沉默靶基因后關閉自己，從而避免了神經元慢性表達的潛在毒性和其他不利影響。

Madelynn Whittaker和Kiran Musunuru在相關的觀點中寫道:“隨著CHARMs的發展，Neumann等人已經引入了一種有效而安全的編輯技術，通過AAV將基因沉默傳遞到其他難以靶向的器官，如大腦。”


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-6/20240628050204204.htm）