肥胖和產后抑郁癥是全球性的重大健康問題。根據世界衛生組織的數據，自1990年以來，成年人肥胖人數增加了一倍多，青少年肥胖人數增加了四倍。產后抑郁癥發生在10%至15%的母親中，并與嚴重的孕產婦健康問題有關。在全球范圍內，在感染和出血造成的孕產婦死亡率下降之際，產后抑郁癥仍然是婦女自殺死亡的一個主要原因。貝勒醫學院、劍橋大學和合作機構的研究人員發現，人類基因TRPC5的改變會導致肥胖和產后抑郁。

總之，他們對細胞、動物模型和人類的研究表明，TRPC5作用于下丘腦的不同神經元群，下丘腦是一個調節多種先天行為的大腦區域，包括喂養、焦慮、社交和孕產婦護理。該研究結果發表在《Cell》雜志上，將TRPC5確定為肥胖和產后抑郁癥的診斷標志物，以及治療這些疾病的潛在治療策略。

共同通訊作者劍橋大學代謝與醫學教授Sadaf Farooqi博士說:“我們對TRPC5在肥胖和產后抑郁癥中的作用的調查始于發現兩個沒有關系的男孩的X染色體缺失了一個包含該基因的小片段，這些男孩有強烈的覓食行為，嚴重肥胖和其他行為改變。他們的母親患有肥胖癥、焦慮癥和產后抑郁癥。我們發現他們是攜帶者——他們的兩條X染色體中有一條缺少TRPC5基因。”

大腦連接

貝勒醫學院美國農業部/美國農業部兒童營養研究中心基礎科學副主任、兒科營養學教授Yong Xu博士說:“之前的研究表明，破壞大腦中的Trpc5基因會導致小鼠食物攝入增加、能量消耗減少，從而導致肥胖。”

在目前的研究中，Xu實驗室和Farooqi實驗室合作研究了TRPC5在肥胖和產后抑郁中的作用。通過結合每個實驗室的專業知識——Xu實驗室的基礎和遺傳動物研究以及Farooqi實驗室的人類遺傳學和臨床研究——該團隊能夠證明TRPC5是肥胖、產后抑郁和其他人類行為的重要調節因子。

為了研究在TRPC5基因缺陷人群中觀察到的特征背后的機制，研究人員建立了一個攜帶這種人類基因缺陷變體的小鼠模型。攜帶這種基因突變的雄性鼠在高脂肪飲食中體重增加，表現出焦慮、興奮增強和社交能力下降。攜帶這種突變的雌性小鼠在分娩后表現出類似抑郁的行為，并破壞了母鼠與后代的互動。有趣的是，攜帶這種突變的雌性小鼠沒有表現出類似抑郁的行為。

Xu說:“這些研究表明，在攜帶TRPC5基因缺陷的人類身上看到的特征和行為也存在于我們的小鼠模型中，并確立了TRPC5調節哺乳動物物種的一系列先天行為。”

研究人員深入研究了調節該基因作用的機制，發現該基因的作用似乎涉及至少兩種不同類型的腦細胞，Pomc神經元和催產素神經元，兩者都位于下丘腦。

下丘腦弓狀核中的Pomc神經元通過減少食物攝入來幫助調節體重，約90%的這些細胞表達Trpc5。研究小組發現，Trpc5基因的破壞會損害Pomc神經元降低小鼠食欲的能力。

研究小組還發現，在小鼠下丘腦室旁核(PVH)的催產素神經元中，Trpc5的表達水平很高。眾所周知，大腦中這組特殊的神經元調節身體的能量平衡，對壓力、情緒和社會行為的反應，包括母嬰關系。

Xu說:“從小鼠的PVH催產素神經元中去除Trpc5基因會導致兩性嚴重的暴飲暴食和肥胖，以及產后抑郁行為，并減少雌性的母性照顧。另一方面，在攜帶缺陷基因的小鼠的神經元中過度表達功能基因可以改善這些情況?？傊?，結果表明，這些遺傳編碼的先天母性行為是由催產素神經元上的Trpc5介導的。”

“我們的發現不僅提供了對肥胖和產后抑郁的遺傳基礎和神經機制的更好理解，而且通過推進這兩種不同的人類疾病的診斷實踐，具有直接的臨床意義，”Farooqi說。“我們的工作支持TRPC5篩查，為這些疾病提供臨床診斷。”

此外，TRPC5在這些疾病中發揮關鍵作用的發現表明，針對這種蛋白質的策略可能會帶來新的治療方法。作者提出，TRPC5缺乏癥的暴飲暴食和肥胖是由Pomc神經元的激活受損介導的，這種疾病可能可以用MC4R激動劑藥物治療遺傳性肥胖綜合征。催產素受體激動劑或恢復下丘腦特定區域TRPC5表達的基因治療是產后抑郁癥患者的潛在治療策略。



（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240704070827561.htm）