“我們試圖深入了解一個基本問題:基因變異如何決定我們的‘化學個性’——使我們在生物化學上獨一無二的遺傳差異?”范德比爾特大學醫學中心遺傳醫學部醫學副教授Eric Gamazon博士說。Gamazon是該團隊在《Nature Genetics》上發表的報告的資深作者和共同通訊作者，該報告描述了GeneMap的開發以及該平臺的初始應用。

研究人員表示，“我們開發了GeneMAP平臺，用于發現代謝基因功能，利用基因表達的遺傳模型，量化基因介導的代謝物遺傳控制。”

作者解釋說，代謝反應在營養吸收、能量產生、廢物處理和細胞構建塊(包括蛋白質、脂質和核酸)的合成中起著關鍵作用。“考慮到這些關鍵過程，大約20%的蛋白質編碼基因致力于維持細胞內的化學景觀，包括小分子轉運蛋白和酶。”雖然幾十年的研究已經揭示了許多這些基因的功能，但許多代謝成分的確切分子底物仍然難以捉摸。”

代謝功能異常與包括神經退行性疾病和癌癥在內的一系列疾病有關。但是，正如Gamazon解釋的那樣，“盡管經過了幾十年的研究，許多代謝基因仍然缺乏已知的分子底物。這一挑戰部分是由于蛋白質的巨大結構和功能多樣性。”作者繼續說，“我們理解上的這些差距部分來自于不同的組織特異性表達模式、功能冗余和這些元素的代謝混亂，使定義它們精確生理作用的努力復雜化。”

研究人員開發了GeneMap平臺來發現孤兒轉運體和酶的功能，這些酶是具有未知底物的蛋白質。他們使用了兩個獨立的大規模人類代謝組全基因組/轉錄組關聯研究(GWAS)的數據集，并通過計算機驗證證明了GeneMAP可以識別已知的基因-代謝物關聯并發現新的關聯。他們解釋說:“為了確定基因與代謝物的關系，我們在加拿大衰老縱向研究(CLSA)和男性代謝綜合征(METSIM)研究中對人類代謝組進行了兩項獨立的基因組研究，進行了轉錄組全關聯研究(TWAS)。”此外，他們還表明，GeneMAP衍生的代謝網絡可用于推斷未表征代謝物的生化特性。

為了通過實驗驗證新的基因代謝物關聯，研究人員選擇了他們的最高發現(slc25a48 -膽堿)并進行了體外生化研究。SLC25A48是一種線粒體轉運蛋白，沒有明確的轉運底物。膽堿是多種代謝反應和細胞膜脂質合成的必需營養素。

研究人員表明，SLC25A48是血漿膽堿水平的遺傳決定因素。“考慮到SLC25A48是SLC25A家族的一員，該家族包含線粒體小分子轉運蛋白，我們假設SLC25A48可能調節線粒體中膽堿或其下游代謝物的可用性，”他們評論道。研究人員隨后進行了放射性線粒體膽堿攝取測定和同位素示蹤實驗，以證明SLC25A48的缺失會損害線粒體膽堿運輸和膽堿下游代謝物甜菜堿的合成。“總之，我們的研究結果表明，SLC25A48對于線粒體膽堿的輸入是必需的，并且是哺乳動物細胞中從頭合成甜菜堿的關鍵決定因素。”

他們還研究了SLC25A48和膽堿之間的關系對人類醫學現象(電子健康記錄中列出的癥狀、特征和疾病)的影響，使用了大型生物銀行資源，英國生物銀行和BioVU，范德比爾特大學的DNA生物存儲庫與廣泛的臨床數據相關聯。這些調查確定了八種疾病關聯。

Gamazon說:“這項研究的令人興奮之處在于它的跨學科性——基因組學和新陳代謝的結合，以確定長期尋找的線粒體膽堿轉運蛋白。我們認為，考慮到在獨立數據集中進行的廣泛的計算機驗證研究和原理驗證實驗研究，我們的方法可以幫助識別各種酶和轉運蛋白的底物，并使這些代謝蛋白‘去孤兒化’。”

在他們的論文中，作者總結道:“我們開發了GeneMAP，一個預測代謝基因功能的平臺，并證明了它能夠提供準確和可復制的結果,因為許多代謝酶和轉運蛋白仍然沒有確定生理底物，GeneMAP為這些基因的去孤兒化提供了一個獨特的平臺。這將為理解疾病的潛在基礎以及治療方法的發展開辟一條途徑。”

Metabolic gene function discovery platform GeneMAP identifies SLC25A48 as necessary for mitochondrial choline import

（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240709050218717.htm）