今天的癌癥免疫療法雖然有時它們效果很好——完全消除或大大減少特定患者的癌癥，但有時它們根本不起作用。這是個謎。

科學家們提出了幾個假設來解釋這種差異。也許是腫瘤中存在的突變數量，更多的突變導致更好的反應?；蛘呖赡苁悄[瘤周圍的組織環境，有些環境支持有效的免疫反應，有些環境抑制有效的免疫反應。但到目前為止，這些解釋都沒有被證明是確定的或適用于所有情況。

紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)和德克薩斯州休斯頓貝勒醫學院的研究人員現在認為他們有了更好的解釋。

“事實證明，為了使免疫細胞有效地殺死腫瘤細胞，它們需要采取特定的空間配置，”腫瘤免疫學家、MSK斯隆凱特林研究所免疫學項目成員Andrea Schietinger博士說。“他們需要形成一個組合。”

三位一體-意思是三個細胞。但不是隨便三個細胞都可以。她解釋說，你需要的是三種不同的免疫細胞在同一時間、同一地點協同工作:一個樹突狀細胞、一個細胞毒性(“殺手”)T細胞和一個輔助T細胞。

從免疫學角度來說，這些細胞并不罕見或不尋常。它們是任何免疫學教科書中描述的標準角色。但到目前為止，沒有人知道這些細胞需要在腫瘤中一起存在，才能產生有效的免疫反應來對抗癌細胞。

這一發現于2024年7月8日發表在《癌細胞》雜志上，具有直接的治療意義，并可能改變醫生實施免疫療法的方式。

尋找精英戰斗部隊失敗的線索

Schietinger實驗室的博士后Gabriel Espinosa-Carrasco博士是這篇新論文的第一作者。引起Schietinger博士和Espinosa-Carrasco博士對這一研究領域的好奇心的是來自過繼性T細胞療法的人類臨床試驗的大量數據，坦率地說，這些數據令人沮喪。在這些療法中，研究人員從患者身上提取細胞毒性T細胞樣本，識別出識別癌癥的細胞，然后在實驗室中將這些細胞擴增到數十億個副本，然后將它們送回患者體內。(另一種方法是，科學家可以在實驗室里改造T細胞，使其識別特定的目標，然后將其擴增并注入。)

這種方法聽起來合乎邏輯;它應該起作用，但它經常不起作用。

“我們怎么可能在實驗室里產生最完美的細胞毒性T細胞，給病人數十億個這樣的細胞，但它們仍然不能消除癌癥?”Schietinger博士問道。“似乎有一些非?；镜臇|西，我們忽略了細胞毒性T細胞需要什么才能有效殺死。”

她說，回想起來，答案似乎顯而易見。

給T細胞殺人許可證

科學家們很早就知道細胞毒性T細胞不會自己運作。它們需要輔助T細胞的幫助來武裝和激活。“這是教科書上的知識，”Schietinger博士指出。

她解釋說，這就是為什么激活細胞毒性T細胞并為過繼性T細胞治療做準備的每一種現有方案都添加了輔助T細胞產生的重要化學物質。這種想法認為，當細胞毒性T細胞被注入體內時，應該已經準備好對抗癌癥了。

但是，如果細胞毒性T細胞不僅需要輔助T細胞的幫助來武裝和激活，而且還需要輔助T細胞來執行它們的殺傷任務呢?細胞毒性T細胞——就像詹姆斯·邦德一樣——需要一張殺人許可證嗎?Schietinger博士想知道。

為了找到答案，她和她的團隊設計了一種小鼠癌癥模型，她可以用一種類似于目前用于人類的過繼性T細胞療法來治療這種模型。她設置了兩種截然不同的情境。在一個案例中，她只給患有癌癥的老鼠注射細胞毒性T細胞。在另一種情況下，她給老鼠注射細胞毒性T細胞和輔助T細胞。結果是清晰而引人注目的:只有接受了兩種T細胞的老鼠的腫瘤消退了。

Schietinger博士說:“這意味著，僅僅啟動和運行細胞毒性機制并不足以真正殺死細胞。”“你需要允許它們殺死目標細胞。”

當他們在顯微鏡下觀察小鼠的腫瘤組織時，這種許可是如何發生的變得更加清晰。那時他們發現，在對治療有反應的老鼠身上，它們的細胞形成了獨特的免疫細胞三聯體。這些牢房實際上是依偎在一起的。Schietinger博士說，某種程度上，這種空間安排讓細胞毒性T細胞最終得到了信息:是時候采取行動了。

這是一個有趣而令人興奮的發現。但它是否適用于他們使用的特定小鼠模型?

從小鼠到人類

為了回答這個問題，Schietinger博士和她的團隊聯系了貝勒醫學院的同事，外科醫生Hyun-Sung Lee(醫學博士)和Bryan M. Burt(醫學博士)。該小組有一組胸膜間皮瘤(一種肺癌)患者的未發表數據，這些患者接受了一種稱為免疫檢查點封鎖的免疫治療。在這一組中，一些患者對治療反應良好，腫瘤縮小了，而另一些則沒有。

當貝勒大學的外科醫生重新檢查他們作為試驗的一部分收集的組織樣本時，他們發現那些對治療有反應的患者的腫瘤中有獨特的三聯征。那些沒有回應的人沒有這些。

這是非常令人信服的證據，證明免疫三位一體確實很重要，而不僅僅是巧合。這三種類型的免疫細胞以這樣一種方式相互作用，使它們成為對抗癌細胞的更強大的力量。

免疫細胞三聯體的臨床意義

這一切意味著什么?首先，Schietinger博士說，這些三聯體有可能被用作識別哪些個體可能對免疫治療有反應的生物標志物。到目前為止，醫生們還沒有很好的生物標志物來進行區分。

其次，研究結果表明醫生應該重新考慮如何使用過繼T細胞療法。與其提供主要的殺傷T細胞，也許還應該包括輔助T細胞;如果混合了輔助T細胞，也許更少的殺傷T細胞就足夠了。

最后，研究結果對癌癥疫苗的設計也有啟示意義，在這種疫苗中，癌癥相關蛋白的片段被設計用來增強患者的殺傷T細胞。

Schietinger博士的團隊正在努力推進所有這些方向的研究。例如，她團隊中的一位生物工程師正在設計一種工具，將一個殺傷T細胞與一個輔助T細胞連接起來，以促進它們與樹突狀細胞(一種負責將癌癥蛋白片段呈現給T細胞的細胞類型)形成三聯體。

他們還在試驗癌癥疫苗的新配方，并與該領域的其他領導者合作，將這項工作帶入臨床試驗。

“我們發現的主要含義是，細胞的絕對數量并不重要，重要的是它們的空間結構，”Schietinger博士說。“這三種細胞類型需要一起出現在戰場上，而建立能夠做到這一點的療法是我們的下一個大目標。”


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240716050133263.htm）