2024年7月29日，中國科學院微生物研究所研究團隊與福建師范大學合作在Nature Chemical Biology在線發表了題為“CRISPR-repressed toxin–antitoxin provides herd immunity against anti-CRISPR elements”的研究論文。該研究闡釋了一種不基于序列識別的群體免疫機制，拓展了對CRISPR免疫策略的理解。

CRISPR-Cas系統是存在于細菌和古菌中的一種適應性免疫系統，能夠通過特異性識別噬菌體等外源遺傳元件的DNA序列產生靶向免疫，但它也頻繁遭受anti-CRISPR元件的破壞，目前已發現上百種anti-CRISPR蛋白家族和RNA-based anti-CRISPR（Racr）元件。這些高度多樣且在MGE中普遍存在的anti-CRISPR蛋白或RNA元件，給細菌的CRISPR免疫防線帶來巨大挑戰。

團隊基于前期對于CRISPR護衛系統的原創發現（Science.372(6541):eabe5601），進一步研究表明，當CRISPR-Cas系統遭到任何anti-CRISPR元件（無論蛋白或RNA）破壞時，CRISPR護衛系統中原本被抑制的毒素基因會被釋放表達，導致菌體生長停滯和流產感染，表現出一種廣譜的anti-anti-CRISPR作用。這種被CRISPR抑制調控的毒素非常多樣化，在本研究中是一種來自于噬菌體的KilA同源蛋白，被CRISPR系統“征用”來誘導菌體無法正常分裂乃至死亡。此外，團隊利用這一廣譜anti-anti-CRISPR分子回路，開發了一套高效的anti-CRISPR篩選體系，并成功篩選到了兩類通過不同機制抑制Cas蛋白特異性識別能力的新型Acr蛋白，或為基因編輯工具的精準調控提供新元件和開發思路。

中國科學院微生物研究所特別研究助理舒憲、副研究員王銳、博士研究生李志華和特別研究助理薛瓊為該論文的共同第一作者，微生物所李明研究員、李潔研究員、王銳副研究員和福建師范大學歐陽松應教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了科技基礎資源調查專項、國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院青年創新促進會、國家博士后創新人才資助計劃和中國博士后科學基金等項目的支持。

圖1 CRISPR通過調控毒素表達對攜帶Acr的非靶標MGE產生群體免疫

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01693-3