蛋白質一直在表演一種舞蹈。它們移動和扭曲自己的身體來完成我們體內的特定功能。NMDAR蛋白在我們的大腦中執行著一種特別艱苦的舞蹈。一個錯誤的步驟可能會導致一系列神經系統疾病。NMDAR與神經遞質谷氨酸和另一種化合物甘氨酸結合。這些綁定控制NMDAR的舞步。當它們的日常工作結束時，NMDAR就會打開。這個開放的離子通道產生對記憶等認知功能至關重要的電信號。

問題是，科學家們直到現在才弄清楚NMDAR程序的最后一步。冷泉港實驗室教授Hiro Furukawa和他的團隊已經破譯了NMDAR旋轉成開放形狀的關鍵舞步。換句話說，他們已經學會了NMDAR的“Twist”。

為了捕捉這一關鍵步驟，Furukawa和他的團隊使用了一種稱為電子冷凍顯微鏡(cryo-EM)的技術，該技術可以凍結和可視化蛋白質的作用。首先，研究小組必須找到一種方法，讓一種名為GluN1-2B的NMDAR保持足夠長的開放狀態，以便對其進行成像。因此，Furukawa與埃默里大學的Stephen Traynelis教授和Dennis Liotta教授合作。他們一起發現了一種有利于NMDAR處于開放位置的分子。

“這不是最穩定的構象，在NMDAR中有許多獨立的部件。它們必須相互協調。要打開離子通道，一切都必須完美。我們需要在正確的時間獲得精確數量的電信號，實現正確的行為和認知。”Furukawa解釋說。

冷凍電鏡圖像使研究人員能夠精確地看到NMDAR的原子在“扭曲”過程中是如何運動的。這可能有一天會導致藥物化合物，可以教失去一步的NMDARs正確的動作。針對NMDARs的更好的藥物可能會應用于阿爾茨海默氏癥和抑郁癥等神經系統疾病。

“化合物與蛋白質內的小袋結合，最初并不完美。這將使我們和化學家找到一種更完美地填充這些口袋的方法。這將提高藥物的效力。此外，口袋的形狀是獨一無二的。但在其他蛋白質中也可能有類似的形狀。這會產生副作用。所以，特異性是關鍵，”Furukawa解釋道。

事實上，大腦中有許多類型的NMDAR。Furukawa實驗室最近的另一項研究提供了GluN1-3A NMDAR的第一個視圖。令人驚訝的是，它的舞步完全不同。這個程序會產生不尋常的電信號模式。

換句話說，我們掌握了Twist。下一個是：headspin。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-7/20240731235632074.htm）