基礎科學研究所算法和機器人合成中心的研究人員利用人工智能的力量，在理解蛋白質的穩定性方面邁出了重要的一步。研究小組使用AlphaFold2來探索突變如何影響蛋白質穩定性——這是確保蛋白質正常運作和不引起阿爾茨海默病等疾病的關鍵因素。

DeepMind的AlphaFold算法可以根據蛋白質的基因準確預測蛋白質的結構，它已經改變了整個生物學領域的游戲規則，讓每個人都能接觸到結構生物學。盡管取得了巨大的成功，但仍有兩個基本問題沒有得到解答:預測的結構能否正確折疊并保持折疊狀態?關于人工智能算法的一個普遍問題是:AlphaFold到底是如何工作的?

AlphaFold的一個關鍵限制是，它是在一組穩定的蛋白質上進行訓練的，這些蛋白質在生理溫度下保持折疊。因此，在不知道它是否一定會折疊或不穩定的情況下，它可以預測最可能折疊的結構。了解和預測蛋白質的穩定性是至關重要的，因為不穩定的蛋白質可能會錯誤折疊，導致功能障礙和潛在的嚴重疾病，因此細胞必須花費大量的能量來擺脫它們。此外，大多數蛋白質只是略微穩定，這使得它們極易受到突變的影響，而突變會導致它們展開。因此，蛋白質工程在很大程度上是關于在不折疊的功能失調蛋白質序列的雷區中小心導航。所有這些都意味著，使用AlphaFold的下一步應該是嘗試預測由于突變而導致的穩定性變化。

在這項研究中測試的一個基本問題是，AlphaFold是否已經掌握了蛋白質折疊的基本物理原理，還是僅僅是一個僅僅識別統計模式的高維回歸機器。這個問題是關于泛化能力的:如果AlphaFold以某種方式學會了作用中的物理力量，它應該可以研究以前從未見過的蛋白質序列。

這正是兩位腸易激綜合征研究人員，約翰·麥克布萊德和茨維·特魯斯蒂，想在他們的研究中測試的。他們解決這個問題的方法是檢查AlphaFold是否能正確預測突變對穩定性的影響。與AlphaFold訓練中使用的數據點相比，突變的數量是無限多的，這意味著即使是非常復雜的回歸也不足以解釋突變效應的全部范圍。這項任務極具挑戰性，因為穩定性的關鍵變化通常涉及難以預測的小結構變化。不過，事實證明，在AlphaFold預測的結構變化中，有一些有用的線索，為可能的穩定性變化提供了有價值的信息。

IBS研究人員通過將突變引起的結構變化與野生型和突變蛋白之間實驗測量的穩定性差異進行比較，證明了這一點[1]。一個關鍵因素是使用一種對微小變化非常敏感的探針。這組科學家設計了一種被稱為有效應變(effective strain)的創新度量方法[2]，用于檢測與穩定性相關的蛋白質結構中微小但重要的變化。

通過觀察數千個突變，他們發現有效應變測量與穩定性變化的大小相關。也就是說，大的結構變化(由AlphaFold預測)也預示著穩定性的大變化。

“這有力地表明，AlphaFold預測的結構編碼了重要的物理信息，尤其是關于穩定性的信息。有必要開發新的物理模型來進一步解碼這些信息。”John Mcbride說。

這些見解為蛋白質工程開辟了新的可能性，這是一個涉及設計具有特定功能的蛋白質的領域。通過更好地了解突變如何影響穩定性，科學家們可以更有效地駕馭蛋白質設計的復雜圖景，這可能會導致藥物開發和治療由蛋白質錯誤折疊引起的疾病的進展。

這項研究標志著人工智能如何用于解開生物學復雜性的持續探索的一個重要里程碑，并強調了進一步研究以充分釋放人工智能在科學發現中的潛力的必要性。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240830071527339.htm）