麻省理工學院研究人員設計了一種針對STING通路的治療性癌癥疫苗，該通路對癌細胞的免疫反應至關重要。該疫苗在不同癌癥的小鼠模型中顯示出消除腫瘤、抑制轉移和預防復發的顯著潛力，副作用最小。這種治療方法甚至對STING基因突變的病例也有效。該研究還揭示了CD4+ T細胞在抗腫瘤免疫中的一個意想不到的關鍵作用。

免疫檢查點阻斷療法在某些癌癥類型的治療中具有革命性的意義，是黑色素瘤、結腸癌和非小細胞肺癌等疾病最有希望的治療方法之一。

雖然在某些情況下檢查點阻斷療法會引起清除腫瘤的強烈免疫反應，但檢查點抑制劑并不是對所有腫瘤類型或所有患者都有效。此外，一些最初確實從這些療法中受益的患者，他們的癌癥卻復發了。只有一小部分接受檢查點阻斷療法的患者能看到持久的益處。研究人員已經開發出各種聯合治療策略來克服對檢查點阻斷療法的耐藥性，其中STING途徑成為最具吸引力的研究方向之一。

在最近發表在《Advanced Healthcare Materials》雜志上的一項研究中，麻省理工學院的一組研究人員設計了一種治療性癌癥疫苗，能夠恢復STING信號，消除結腸癌和黑色素瘤小鼠模型中的大多數腫瘤，副作用最小。該疫苗還能抑制乳腺癌小鼠模型的轉移，并防止治愈小鼠的腫瘤復發。

“我們已經將一種天然存在的適應蛋白改造成一種新型的、雙重功能的癌癥疫苗，這種疫苗可以啟動并維持有效的抗腫瘤免疫。這項研究的資深作者、科赫綜合癌癥研究所的成員、麻省理工學院生物工程系的負責人Angela Belcher說:“這種蛋白質復合物刺激了強大的免疫攻擊，并幫助形成了針對結腸癌和黑色素瘤小鼠模型的長期記憶。”

疫苗的基本構件

免疫檢查點是一個系統的關鍵部分，它幫助免疫系統區分身體自身的健康細胞和有害細菌或癌細胞等威脅。當免疫細胞表面的檢查點蛋白與其他細胞上的伴侶蛋白結合時，這種相互作用會產生一個信號，阻止T細胞和其他免疫細胞發起攻擊。通過呈現相同類型的伴侶蛋白，癌細胞可以逃避免疫系統的破壞。免疫檢查點阻斷療法的發現獲得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎的認可，它通過與癌細胞上的伴侶蛋白結合，讓免疫系統做出反應來發揮作用。

由于STING通路在提高對病原體和癌細胞的免疫應答中起關鍵作用，因此它有望成為免疫檢查點阻斷療法的合作伙伴。該途徑還以其他方式影響免疫系統，包括某些類型免疫細胞的成熟、特化和激活。

盡管有多個正在進行的臨床試驗將免疫檢查點阻斷與STING靶向治療相結合，但很少獲得美國食品和藥物管理局的批準，主要是因為它們在全身給藥時會引起嚴重的毒性和炎癥副作用。通過將STING直接注射到腫瘤中可以限制副作用，但這一策略仍然留下了一個嚴重的挑戰:19%的人攜帶突變的STING基因，并且對STING靶向治療沒有反應。

在過去的工作中，研究人員通過設計一種蛋白質復合物來解決這一挑戰，這種蛋白質復合物能夠在缺乏STING蛋白或具有突變和無效版本的基因的細胞系中恢復STING信號。該復合物將負責觸發下游信號的STING蛋白片段與cGAMP(一種刺激STING通路的小分子)結合在一起。

在目前的研究中，研究小組在STING-cGAMP復合體中添加了另一種成分:一種較小形式的抗體，稱為納米體，攜帶免疫檢查點阻斷療法。 

在直接注射到腫瘤中后，癌癥疫苗消除了結腸癌和黑色素瘤小鼠模型中70- 100%的腫瘤。研究人員發現，大部分疫苗留在腫瘤內，治療后的小鼠體重減輕幅度最小，這表明全身副作用的風險很低。經過6個月的觀察，治愈的小鼠仍然沒有腫瘤，當研究人員用腫瘤細胞重新挑戰小鼠以模擬癌癥復發時，100%的小鼠通過免疫記憶拒絕了它們。當對STING基因失活的小鼠進行治療時，疫苗仍然恢復了STING信號傳導并顯著減小了腫瘤的大小，盡管效果不如具有正常STING功能的小鼠。

“隨著進一步的發展，這個平臺不僅有望提高檢查點阻斷療法的有效性，并更廣泛地預防癌癥患者的復發，”Belcher說，“而且它可能會導致一種新的癌癥治療方法，使檢查點阻斷療法對大部分具有功能喪失STING突變的人群可行。”

CD4+ T細胞的驚人作用

當研究人員調查腫瘤對疫苗反應的機制時，他們發現——與他們的預期相反——一種叫做CD4+ T細胞的T細胞亞型在實現抗腫瘤免疫中起著關鍵作用。

在臨床癌癥治療中，CD4+ T細胞在免疫系統中發揮著多種作用，通常與免疫抑制有關。隨后，大多數關于檢查點阻斷療法和STING途徑的研究都集中在其他類型的免疫細胞上，這些細胞在提高免疫反應中的作用被更好地理解，例如自然殺傷細胞和CD8+ T細胞，它們都負責攻擊腫瘤細胞。最近才發現CD4+細胞在免疫檢查點阻斷療法中的重要性，而它們在STING信號傳導中的作用僅在細胞系或預防性而非治療性疫苗的背景下進行了研究。

研究人員發現，癌癥疫苗改變了CD4+ T細胞在腫瘤中的行為。在消耗了不同的免疫細胞群后，研究人員追蹤了腫瘤在治療后的反應。雖然消耗巨噬細胞和自然殺傷細胞僅部分損害疫苗的有效性，但CD8+ T細胞可預見是必不可少的。然而，CD4+ T細胞同樣不可或缺。在沒有CD4+ T細胞的情況下，用疫苗治療的腫瘤表現得好像根本沒有接受過治療。

CD4+ T細胞可以發育成不同的亞型，具有不同的功能。在腫瘤中，CD4+ T細胞經常發展成抑制免疫反應的調節性T (Treg)亞型。但是通過癌癥疫苗，研究人員發現STING信號使CD4+ T細胞極化為輔助性T細胞I型(TH1)表型，這是一種激活其他免疫細胞攻擊腫瘤細胞的輔助性T細胞。

“在癌癥治療中利用CD4+ T細胞的關鍵可能是了解它們是如何極化和激活的。從這項研究中獲得的機制見解可以為未來對CD4+ T細胞的研究提供信息，使研究人員能夠釋放這些細胞對人類癌癥患者的重大治療潛力。”

研究人員認為，他們的方法可以發展成一個模塊化的平臺，使用不同類型的免疫檢查點阻斷療法。在未來的工作中，他們計劃微調他們的治療策略，以改善攜帶STING突變的患者的潛在結果，例如通過調整治療的劑量和時間，以及探索使用其他納米體來參與免疫細胞。

參考文獻:STING Protein-Based In Situ Vaccine Synergizes CD4+ T, CD8+ T, and NK Cells for Tumor Eradication

（文章來源：www.ebiotrade.com）