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合成生物學發展的時間表

醫藥合成生物學進展

醫學合成生物學主要是利用人工合理設計的原理，合成大量治療性基因回路，在載體的協助下最終植入人體，通過糾正機體缺陷的回路功能而最終實現疾病治療目的。醫學合成生物學的目的在于通過影響特定生物學過程而重建生命內穩態。為了在實現疾病治療的同時盡可能減輕副作用，合成生物學需要達到高效、特異和可控等設計目標。

合成生物學一詞最早由法國生物學家勒迪克（S. Leduc）于1911年提出[2]，但建立合成生物學的理論和技術基礎則肇始于1950年代。1953年，沃森和克里克提出DNA雙螺旋結構；1958年，克里克進一步提出中心法則，闡明遺傳信息流動的基本規律，即從DNA到RNA到蛋白質，從而為合成生物學提供了基本原則。1961年，法國科學家莫諾和雅各布提出乳糖操縱子模型，描述了基因調控的基本規律。1966年，對遺傳密碼的解析完畢，從而為基因工程的出現及隨后合成生物學的誕生奠定了理論基礎。

1970年，限制性內切酶被發現，提供了DNA特異性剪切之重要工具，恰好逆轉錄酶也在這一年被發現，加上已鑒定成功的DNA聚合酶和DNA連接酶等，使體外DNA操作成為可能。1972年，人類首次在體外將兩個不同來源的DNA片段實現了連接，產生了第一個重組DNA。1973年，首次將重組DNA轉入大腸桿菌，標志著基因工程的誕生。1974年，波蘭遺傳學家斯吉巴爾斯基在這些進展的基礎上全面闡述了合成生物學的概念及內涵。

進入1980年代，DNA測序的進一步完善直接促使了基因組計劃的提出和完成。1990年代，高通量測序（第二代測序技術）的發明進一步增加了基因組信息量，為合成生物學提供了重要素材。

2000年，研究人員制備了第一批人工設備，包括轉換開關、生物振蕩器等，標志著合成生物學的正式誕生。隨著基因組學、系統生物學和DNA化學合成及相關技術之完善與發展，合成生物學已積累了大量新工具，從而為研究和理解生物系統提供了全新策略，也為將來在工農業上的應用奠定了堅實基礎。

2010年至今，基因組編輯技術的出現，特別是CRISPR / Cas9[3]，低成本DNA合成[4]，下一代 DNA 測序[5]和高通量篩選方法[6]，設計-構建-測試-學習（DBTL）的工作流程[7]和工程生物學的進展[8],使合成生物學在無論是實驗室規模的發現還是工業規模的生產都進入快速增長期。

醫藥合成生物學進展

醫學合成生物學主要是利用人工合理設計的原理，合成大量治療性基因回路，在載體的協助下最終植入人體，通過糾正機體缺陷的回路功能而最終實現疾病治療目的。醫學合成生物學的目的在于通過影響特定生物學過程而重建生命內穩態。為了在實現疾病治療的同時盡可能減輕副作用，合成生物學需要達到高效、特異和可控等設計目標.

01細胞療法

1.基于合成生物學策略的智能活細胞開發；

智能細胞可以感知各種環境生物標志物，從化學物質到蛋白質。外部信號被轉導到細胞中以觸發下游響應。這些產品還以化學品到蛋白質的形式出現，以滿足定制需求。傳感響應系統賦予細胞新的或增強的能力。

2.基于嵌合抗原受體（CAR）-T細胞的療法；

CAR是包含抗原結合和T細胞活化結構域的工程受體。從患者身上獲得T細胞并進行體外工程以表達特定的CAR，然后轉移到原始供體患者體內，在那里它們消除表面顯示靶抗原的癌細胞。

3.用于糖尿病治療的HEK-β細胞；

4.用于醫療應用的誘導多能干細胞（iPSC）；

5.組織工程中的合成生物學；

組織工程旨在修復受損組織并恢復其正常功能。在組織工程中使用合成生物學可以控制細胞行為。人工遺傳結構可以通過重新連接細胞信號來調節細胞功能。由于工程細胞是組織中具有特殊性質以實現更智能功能的構建塊，因此合成生物學允許復雜的組織工程用于新的醫學研究。

02細菌活體診斷和治療

1.工程細菌細胞在癌癥診斷和治療中的應用；

一些厭氧/兼性厭氧細菌細胞是腫瘤治療的良好候選者。它們可以靶向腫瘤的厭氧微環境，它們還具有腫瘤溶解誘導和觸發炎癥的能力，可用于對抗實體瘤。工程微生物可以成為體內癌癥診斷的合適工具。

2.用于糖尿病診斷和治療的工程細菌細胞;

細菌已被設計用于檢測糖尿病的葡萄糖濃度。一些蛋白質和肽在工程腸道細菌中生物合成，用于糖尿病治療。

3.用于診斷和治療胃腸道疾病的工程細菌細胞;

益生菌可用于治療炎癥性腸?。↖BD）。IBD是消化道組織的慢性炎癥，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病?；颊呋加懈篂a、疼痛和體重減輕。合成生物學的改造幫助細菌獲得更強大的對抗胃腸道疾病的能力。通過對細菌進行工程改造，直接消滅病原體，預防胃腸道傳染病。

4.用于代謝紊亂的工程細菌細胞;

工程腸道微生物也已被用于靶向代謝紊亂。大腸桿菌旨在治療高脂肪飲食小鼠合成致厭食脂質前體的肥胖。工程化的枯草芽孢桿菌和乳酸乳桿菌可用于表達乙醇降解途徑所需的酒精脫氫酶和醛脫氫酶，用于酒精的解毒并減輕酒精過量引起的肝損傷。

03納米技術和納米材料應用

1.合成生物學在新興治療材料制造中的應用；

除了工程細胞，工程納米材料也常用于醫療領域。納米生物技術旨在基于其獨特的微納米級材料的物理，化學和生物學特性，解決類似于藥物遞送，疾病診斷和治療的重要生物學問題。

a)人工細胞器中的合成生物學；

b)構建納米顆粒介導的遺傳回路；

c)藥物遞送中的合成生物學；

d)仿生醫用膠粘材料；

e)基因編碼點擊化學；

f)遺傳密碼擴展。

04治療化學品的生產

1.治療藥物生物合成中的合成生物學;

近年來，合成生物學方法在可持續和具有成本效益的藥物生產中已成為一種有前景的方法。合成生物學設計并構建包括細菌、酵母、細胞培養物或全株在內的生物回路或底盤，用于有效生產高附加值的phamarceutical產品或中間體。它為使用一氧化碳生產生物制品提供了一種可擴展和可持續的方式，生產迅速而穩健，適合大規模工業化生產，生物制品無需過度栽培和收獲藥用植物即可生產。

a)萜類藥物的生物合成：青蒿素、紫杉醇、人參皂苷；

b)生物堿藥物的生物合成：氫可酮、大麻素；

c)氨基酸衍生物藥物的生物合成：裸蓋菇素、三七素；

d)不對稱合成的生物催化：西他列汀。

2.醫療應用中的無細胞合成生物學;

到目前為止，合成生物學的努力主要集中在重編程生物體、遺傳回路和生物模塊的開發上。然而，由于我們對生命如何運作的了解有限，生物的復雜特征阻礙了合成生物學的進步。制備無細胞系統以執行不含活細胞的體外生物活性，可以解決這個問題。

a)藥物蛋白質合成中的無細胞合成生物學；

b)用于診斷的無細胞合成生物學。

總結和展望

自十多年前開始快速發展以來，合成生物學取得了長足的發展，并在科學和應用方面取得了許多成就。本文總結了合成生物學在傳統制藥和醫學應用中的先進策略和設計，然而，醫藥合成生物學需要解決一些短缺和瓶頸問題。在基于合成生物學的療法成為可用的臨床選擇之前，還需要付出很多努力。

參考文獻：

【1】Yan, X., Liu, X., Zhao, C. et al. Applications of synthetic biology in medical and pharmaceutical fields. Sig Transduct Target Ther 8, 199 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01440-5.

【2】Le Duc, S. (eds) The Mechanism of Life (Rebman Company, 1914).

【3】Hsu, P. D., Lander, E. S. & Zhang, F. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell 157, 1262–1278 (2014).

【4】Tian, J., Ma, K. & Saaem, I. Advancing high-throughput gene synthesis technology. Mol. Biosyst. 5, 714–722 (2009).

【5】Mardis, E. R. Next-generation sequencing platforms. Annu. Rev. Anal. Chem. 6, 287–303 (2013).

【6】Zeng, W., Guo, L., Xu, S., Chen, J. & Zhou, J. High-throughput screening technology in industrial biotechnology. Trends Biotechnol. 38, 888–906 (2020).

【7】Gurdo, N., Volke, D. C. & Nikel, P. I. Merging automation and fundamental discovery into the design-build-test-learn cycle of nontraditional microbes. Trends Biotechnol. 40, 1148–1159 (2022).

【8】Endy, D. Foundations for engineering biology. Nature 438, 449–453 (2005).

（文章來源：mp.weixin.qq.com/s/）