固有免疫通路在腫瘤治療中受到越來越多的關注。該通路基因廣泛表達于各類細胞中，不僅包括先天性免疫細胞，還大量表達于適應性免疫細胞、腫瘤細胞和基質細胞。針對固有免疫通路的激動劑在臨床前研究中顯示出對腫瘤微環境 (tumor microenvironment, TME) 的深刻影響，并能改善腫瘤預后。然而，迄今為止，針對固有免疫通路的藥物在臨床上取得的成功仍然有限。因此，提高固有免疫通路靶向藥物對腫瘤免疫微環境精準調控是推動相關藥物走向臨床的關鍵。

近日，復旦大學附屬華山醫院神經外科毛穎教授、楊輝研究員共同通訊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》(IF:40.8) 上在線發表題為“Harnessing innate immune pathways for therapeutic advancement in cancer”的長篇綜述，該綜述總結了近年固有免疫通路在腫瘤發生發展以及治療中的進展，并深度解析了固有免疫通路靶向藥物的開發趨勢及未來臨床研究、基礎和轉化研究的重點。本綜述將為靶向固有免疫通路療法提供系統的概覽和臨床開發思路的啟迪。 

文章提出了兩個核心觀點：1) 固有免疫通路具有將免疫抑制細胞重編程為抗腫瘤細胞的潛力；2) TME中固有免疫通路的異常，如沉默、旁路激活等，導致了目前單一固有免疫激動劑應用的不穩定性和不可靠性。

腫瘤免疫療法改變了腫瘤的治療范式。近年來，免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint blockers, ICBs) 在腫瘤治療上取得了一定的成功。這些單克隆抗體阻斷免疫檢查點相關分子（如 PD1、PD-L1 和 CTLA-4）通過抑制T細胞中的免疫抑制信號來發揮其作用，從而放大T細胞介導的腫瘤細胞毒性作用。然而，并非所有腫瘤都對ICBs的治療有反應，例如，在一些缺乏T細胞浸潤的“冷”腫瘤，如膠質母細胞瘤中，ICBs未能改善患者的預后。

固有免疫通路是免疫系統的重要組成部分，并在T細胞的反應起始、維持、募集和免疫記憶的形成過程中起到關鍵性作用。固有免疫通路通過模式識別受體(pattern recognition receptors, PRRs) 識別感應病原相關分子模式 (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) 和損傷相關分子模式 (danger-associated molecular patterns, DAMPs) 而被激活，釋放干擾素和一系列細胞因子，參與免疫調節。固有免疫通路在TME的各種細胞類型中廣泛存在，并且考慮到TME中普遍存在的DAMPs，靶向調節固有免疫通路或可取得廣泛而持久抗腫瘤反應。

目前的大量的臨床前研究顯示，激活固有免疫通路能夠起到抗腫瘤的效果，然而，固有免疫通路的激動劑在臨床上僅取得了有限的成功。為此，有必要厘清腫瘤中固有免疫通路扮演的角色，以跨越臨床前到臨床的轉化鴻溝。

TME中的免疫細胞有兩個關鍵特征（圖一）：1) 它們表現出促腫瘤和抗腫瘤分化和/或極化的雙重表型，但在TME的影響下，傾向于表現促腫瘤表型。2) 這些細胞具有顯著的可塑性，可以通過靶向干預進行重新編程。而固有免疫通路的激活能夠利用免疫細胞的這一特性，促進其發生抗腫瘤轉化，包括增進免疫細胞的活化、擴增、感知（圖二）。

 圖一 腫瘤免疫微環境

圖二：激活cGAS-STING通路后的抗腫瘤細胞相互作用網絡

然而，在TME中，固有免疫通路受到了異常的調節。這些異常的調節可以發生在中心法則的各個環節，包括表觀遺傳沉默，miRNA的異常調節，異常的翻譯后修飾以及蛋白互作。這些異常的調節使得激動劑的輸入無法在腫瘤中引起正常生理條件下的下游通路反應。另一方面，固有免疫通路在的下游通路網絡本身也會出現重構。這種重構主要表現為抗腫瘤經典網絡的抑制和促腫瘤旁路的激活。

此外，固有免疫通路激動劑的反應還與激動劑本身的特性和時空策略有關。固有免疫通路在激動劑反復、延長或慢性刺激后會引起免疫耐受，表現為通路反應性的減少或無反應性。而不同特性的激動劑也會引起不同的固有免疫通路反應，會誘導細胞發生不同方向的分化。激動劑的作用強度和分布模式也會影響腫瘤的發展。

固有免疫通路的異常調節和激動劑的不同應用策略表現為固有免疫通路的異質性，這種異質性與腫瘤的發展階段和細胞類型相關聯，表現為時空的異質性，并最終造成了固有免疫通路激動劑的療效不確定性。

目前，針對固有免疫通路的激動劑在臨床試驗中取得的成績是令人期待的。除了TLR2/4激動劑卡介苗，TLR7激動劑咪喹莫特（imiquimod）以及NOD2激動劑（Mifamurtide）已被批準用于腫瘤治療，許多新開發的固有免疫通路激動劑在臨床試驗中展現出了對抗腫瘤免疫的激活，這種激活效應能夠進一步被放化療和/或的ICBs聯合應用所增強。并且患者對固有免疫通路的激動劑展現出了良好的耐受性。此外，固有免疫通路的激動劑還能作為一種免疫佐劑，用于腫瘤疫苗，擴大了其適用范圍。

因此，我們需要結合TME固有免疫通路的時空異質性特點，采取合理的策略來促進其激動劑的臨床應用（圖三）。首先針對固有免疫通路對激動劑的異質性反應，需要開發高選擇性的藥物，同時規劃合理的藥物給藥時間、劑量以及遞送方式，讓合適的藥物以適量的水平到達適當的位置。針對固有免疫通路的細胞類型異質性，可以結合特定細胞的特異性表達分子開發細胞類型特異性的靶向藥物。此外，對于固有免疫通路存在的異常調節，我們可以通過聯合靶向的方法來克服這一困難。一方面，在通路上游通過聯合靶向藥物抑制干擾分子的表達和/或作用；另一方面，在通路下游，通過聯合靶向，抑制促腫瘤旁路的激活。值得注意的是，現有的臨床試驗顯示具有特定特征的患者人群對固有免疫通路的激動劑表現出顯著的益處，因此建立有效的腫瘤分型和患者分組策略對于增強固有免疫途徑激動劑的治療效果是必要的。

 圖三：利用先天免疫通路激動劑治療腫瘤的障礙和解決方案。

靶向先天免疫途徑重塑TME，改善腫瘤預后是一個十分吸引人的腫瘤治療策略。固有免疫通路的激活，一方面能夠塑造TME的抗腫瘤炎癥環境，另一方面還能增強適應性免疫反應。然而，固有免疫通路激活引起的細胞反應是復雜的。由于交織的細胞內和細胞間網絡的存在，這些網絡經常顯示重疊，會聚，替代和冗余的路線。通過非選擇性地激活一個孤立的受體來達到持久的抗腫瘤效果是十分困難的。為此，克服固有免疫通路臨床轉化鴻溝的一個關鍵在于分析TME內固有免疫通路的內在變化。細胞是信號通路網絡的基本單元，它們的細胞膜作為屏障，為輸入和輸出創造不同的實體。通過分析這些基本單元及其通路，我們可以為整個腫瘤構建一個綜合的信號網絡。因此，在未來的研究中，我們應著眼于不同類型細胞在腫瘤發展過程中的固有免疫通路網絡的特點，以增進我們對腫瘤固有免疫通路的理解，并促進以“精準醫療”為核心范式的藥物開發與應用（圖四）。

總之，固有免疫通路的精確分析對于彌合癌癥治療的臨床前和臨床階段之間的差距至關重要。這種分析需要跨越分子生物學、系統生物學、免疫學和腫瘤學等多個領域的協作努力。隨著人工智能的出現，基于這些跨學科數據構建模型可以極大增強預測藥物療效的能力，并加速藥物開發（圖五）。

 圖四：利用先天免疫通路激動劑進行精準治療。

 圖五：靶向細胞類型特異性固有免疫通路預測抗腫瘤作用

復旦大學附屬華山醫院毛穎教授，華山醫院/腦科學轉化研究院楊輝研究員為本文通訊作者，華山醫院博士生胡安康，林昊，孫麗和生物醫學研究院廖宇恒為共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01765-9